Denis Matsuev hat seit seinem triumphalen Sieg beim „11. Internationalen Tschaikowski-Wettbewerb“ in Moskau eine steile Karriere eingeschlagen. Heute ist er einer der gefragtesten Musiker seiner Generation. Er tritt regelmässig mit weltbekannten Orchestern wie den Sinfonieorchestern von Chicago, Pittsburgh und London sowie mit dem BBC Symphony Orchestra, den New Yorker Philharmonikern, dem Los Angeles Philharmonic, dem Philadelphia Orchestra, dem Royal Concertgebouw Orchestra, dem Gewandhausorchester Leipzig, dem Mariinsky Orchestra, den Berliner Philharmonikern und dem Symphonieorchester des Bayerischen Rundfunks in Erscheinung. Hervorzuheben sind auch seine Auftritte als Solist mit dem Moskauer Philharmonischen Orchester seit 1995.
Seit 2004 organisiert Denis Matsuev das internationale Musikfestival Stars on the Baikal in Irkutsk. Im darauffolgenden Jahr wurde er künstlerischer Leiter des Musikfestivals Crescendo und im Jahr 2010 wurde er zum künstlerischen Leiter des Musikfestivals in Annecy ernannt. Er fungiert ebenfalls als künstlerischer Leiter des Astana Piano Passion Festival und der „Grand Piano Competition“ in Moskau. Er ist zudem Präsident der russischen Stiftung New Names, die Musikbildungsprogramme für Kinder unterstützt. Denis Matsuev arbeitet mit der Serge Rachmaninoff Foundation zusammen, für die er unbekannte Stücke von Rachmaninoff aufgeführt und eingespielt hat, und zwar auf dem Flügel des Komponisten in dessen ehemaligem Haus in Luzern, bekannt unter dem Namen Villa Senar.
Denis Matsuev ist mit zahlreichen Preisen ausgezeichnet worden, u. a. mit dem renommierten „Schostakowitsch-Preis“ und dem Staatspreis des Russischen Verbandes für Literatur und Kunst. Er ist ebenfalls zum „Volkskünstler Russlands“ und zum Honorarprofessor der Staatlichen Universität Moskau ernannt worden. Er ist Mitglied des Präsidialrats für Kunst und Kultur in Russland und wurde als „Verdienter Künstler Russlands“ ausgezeichnet. Kürzlich wurde er zudem Vorsitzender des Sozialrates im Kulturministerium der Russischen Föderation.
Im April 2014 wurde Denis Matsuev UNESCO-Sonderbotschafter, zwei Jahre später wurde er zum Botschafter für die FIFA Fussball-Weltmeisterschaft in Russland ernannt. Im Jahr 2017 wurde er mit dem Ehrenabzeichen sowie mit dem Preis der Regierung der Russischen Föderation für sein internationales Musikfestival Stars on the Baikal ausgezeichnet.
In der Saison 2017/2018 tritt Denis Matsuev mit dem Orchestra del Teatro alla Scala di Milano und Riccardo Chailly, dem Symphonieorchester des Bayerischen Rundfunks und Mariss Jansons, dem London Symphony Orchestra und Gianandrea Noseda, dem Israel Philharmonic Orchestra und Zubin Mehta, dem Konzerthausorchester Berlin und Thomas Sanderling, den Wiener Symphonikern und Alain Altinoglu, den St. Petersburger Philharmonikern und Yuri Temirkanov sowie mit dem Kammerorchester Wien-Berlin auf. Unter der Leitung von Valery Gergiev spielt er mit den Wiener Philharmonikern, den Münchner Philharmonikern und dem Mariinsky Orchestra. Denis Matsuev wurde in dieser Saison zum „Capell-Virtuosen“ der Sächsischen Staatskapelle Dresden ernannt und wird an Konzerten und Tourneen mit dem Orchester teilnehmen. Zu Ehren von Rachmaninoffs 145. Geburtstag führt Denis Matsuev dessen kompletten Klavierkonzert-Zyklus bei Konzerten auf der ganzen Welt auf.